РЕФЕРАТЫ И ШПАРГАЛКИ

Обмен углеводов

Углеводы-класс органических соединений, имеющих характер сахаров или близких к сахарам по строению и химическим свойствам. Наряду с белками и жирами углеводы играют важнейшую роль в обмене веществ и энергии в организме человека и животных. Они входят в состав растительных, животных и бактериальных организмов составляют абсолютное большинство органических природных соединений. Углеводы играют важную роль как основной строительный материал растений, скелета насекомых и других организмов.

Есть данные, что углеводы поверхности клеток играют важную роль в возникновении злокачественных опухолей и в процессах взаимодействия вирусов с клеткой. В организме человека и животных некоторые сложные углеводы, например гиалуроновая кислота, выполняют специфическую функцию “смазочных “ веществ и служат жидкой средой, в которой происходит движение клеток и смазываются трущиеся поверхности, например суставные поверхности.

Класс углеводы делится на следующие группы:

- моносахариды, или простые сахара(виноградных сахар-глюкоза, плодовый сахар-фруктоза) . Наиболее распространенным в природе моносахаридом является глюкоза,называемая также виноградным сахаром. Она содержится в свободном виде в сладких фруктах, является обязательным компонентом крови человека и других млекопитающих , входит в качестве основного звена в состав многих природных полисахаридоа.Из других распространенных в природе моносахаридов-гексоз(т.е. углеводов, содержащих в молекуле, как и в случае глюкозы,6 углеродных атомов) следует отметить маннозу и галактоза .Манноза может встречаться в свободном виде,но чаще вместе с другими моносахаридами образует длинные полисахаридные цепи.Галактоза не встречается в свободном виде.Она входит вместе с глюкозой в состав лактозы, а также является компонентом многих полисахаридов и гликопротеидов.Нарушение обмена галактозы, утрата организмом способности перерабатывать ее приводят к тяжелому наследственному заболеванию-галактоземии.

Моносахариды и их производные выполняют 3 основные функции.Первую-это энергетическую функцию: окислительное расщепление этих соединений дает организму 55-60 % необходимой ему энергии. Во-вторых, промежуточные продукты распада моно-

сахаридов и их производных используются в клетках для синтеза других необходимых клетке веществ, в том числе соединений других классов; так, из промежуточных продуктов метаболизма глюкозы в клетках могут синтезироваться липиды и заменимые аминокислоты,правда, в последнем случае необходим дополнительный источник ато-

мов азота аминогрупп. И последнее- моносахариды и их производные

осуществляют структурную функцию, являясь мономерными единицами дру-

гих, более сложных молекул, таких как полисахариды или нуклеотиды.

- олигосахариды, содержащие от 2 до 10 моносахаридных остатков, соединенных между собой особой гликозидной связью(сахароза, мальтоза, лактоза и др.).Мальтоза-дисахарид, состоящий из двух остатков глюкозы, образуется при частичном гидролитическом расщеплении крахмала и гликогена- основных резервных углеводов ратений и животных.Именно поэтому мальтоза имеет важное пищевое значение.Сахароза, состоящая из остатка глюкозы и остатка фруктозы, чрезвычайно широко распрстранена в растительном мире и является основным пищевым углеводом.В пищу употребляется сахароза, получаемая из сахарной свеклы и сахарного тростника. Лактоза состоит из остатка галактозы и остатка глюкозы.В большом количестве она содержится в молоке млекопитающих.

Основной функцией гетероолигосахаридов является структурная

функция - они являются структурными компонентами гликопротеидов и

гликолипидов. В этом качестве гетероолигосахариды участвуют в ре-

ализации гликопротеидами целого ряда функций: регуляторной ( гор-

моны гипофиза тиротропин и гонадотропины - гликопротеиды ),комму-

никативной ( рецепторы клеток - гликопротеины ), защитной ) анти-

тела - гликопротеины ). Кроме того, гетероолигосахаридные блоки,

входя в состав гликолипидов и гликопротеидов, участвуют в форми-

ровании клеточных мембран, образуя, например, такой важный эле-

мент клеточной структуры как гликокалликс.

-полисахариды. Высокомолекулярные природные соединения углеводов, состоящие из большого количества моносахаридных звеньев, носят название полисахаридов.Число встречающихся в природе полисахаридов чрезвычайно велико, но самые важные из них-целлюлоза, крахмал и гликоген.Полисахариды выполняют две основные функции-структурную и питательную.Целлюлоза является структурным компонентом растительных тканей, содержится главным образом в стенках растительных клеток.Крахмал-основное запасное питательное вещество растений.Этот важнейший пищевой полисахарид содержится в больших количествах в клубнях картофеля, во фруктах.Гликоген, или животный крахмал,-важный резервный полисахарид животных и человека.В организме человека и млекопитающих он накапливается главным образом в печени и мышцах.

Тем самым гликоген осуществляет резервную функцию, причем он является

резервом не только энергетическим, но также и резервом пластичес-

кого материала. Гетерополисахариды выполняют в организме структурную функцию

- они входят в состав глизаминопротеогликанов; последние,наряду с

структурными белками типа коллагена или эластина, формируют межк-

леточное вещество различных органов и тканей. Гликозаминопротеог-

гликановые агрегаты, имея сетчатую структуру, выполняют функцию

молекулярных фильтров, препятствующих или сильно тормозящих дви-

жение макромолекул в межклеточной среде. Кроме того, молекулы ге-

терополисахаридов имеют в своей структуре множество полярных и

несущих отрицательный заряд группировок, за счет которых они могут

связывать большое количество воды и катионов, выполняя роль свое-

образных депо для этих молекул.

У некоторых углеводов функции крайне специфичны. Например, гепарин это естественный антикоагулянт.Он мешает свертыванию крови в сосудах, а лактоза является резервным углеводом женского молока.

Для людей первостепенным источником углеводов

являются углеводы пищи. В процессе усвоения пищи все экзогенные полимеры углеводной природы расщепляются до мономеров, что лишает эти полимеры видовой специфичности,а во внутреннюю среду организма из кишечника поступают лишь моно-

сахариды и их производные; в дальнейшем эти мономеры используются

по мере необходимости для синтеза специфичных для человека олиго-

или полисахаридов. За счет воздействия на эти гомополисахариды амилазы

и мальтазы слюны в ротовой полости начинается расщепление крахмала или гликогена пищи начинается уже, но этот процесс не имеет существенного зна-

чения, поскольку пища в ротовой полости находится очень малое

время. В желудке при пищеварении среда кислая и амилаза слюны,по-

падающая в желудок вместе с пищевым комком, практически не работа-

ет. Главная масса крахмала и гликогена пищи расщепляется в тон-

ком кишечнике под влиянием амилазы поджелудочной железы до диса-

харидов мальтозы и изомальтозы,образовавшиеся дисахариды расщеп-

ляются до глюкозы при участии ферментов, секретируемых стенкой

кишечника: мальтазы и изомальтазы. Поступившая с пищей сахароза расщепляется в кишечнике до глюкозы и фруктозы при участии фермента сахаразы, а поступившая лак-

тоза - до глюкозы и галактозы под действием фермента лактазы.Оба этих фермента секретируются стенкой кишечника.

Принято полагать, что всасывание глюкозы и га-

лактозы происходит с участием механизмов активного транспорта, всасыва-

ние фруктозы и рибозы - по механизму облегченной диффузии, а вса-

сывание маннозы или ксилозы по механизму простой диффузии. При-

мерно 90 % всосавшейся глюкозы поступает из энтероцитов непос-

редственно в кровь, а 10 % ее оказывается в лимфе, впрочем, в

дальнейшем и эта глюкоза также оказывается в крови.Вообще углеводы могут быть целиком исключены из пищевого рациона. Тогда все нужные для организма

углеводы будут синтезироваться в клетках из соединений неуглевод-

ный природы в ходе процессов, получивших название глюконеогенез.

Наиболее распространенным в природе моносахаридом является является глюкоза,ее

содержание в крови сравнительно постоянно и является одной из констант гомеостаза :3,3 - 5,5мМ/л или 80 - 100 мг/дл. Общее содержание сво-

бодной глюкозы в организме ,т.е. пул глюкозы, составляет величину порядка 20 г,из которых 5 - 5,5 г содержится в крови, остальная глюкоза разделена

в клетках и межклеточной жидкости. Отсюда следует,

что концентрация глюкозы в клетках значительно ниже, чем в крови,

что формирует обстоятельства для поступления глюкозы из крови в клетки с помощью простой или облегченной диффузии. Общее содержание сво-

бодной глюкозы в организме это итог динамического равновесия процессов, обеспечивающих пополнение этого содержания и процессов,сопровождающихся использованием глюкозы из пула для нужд органов

тканей.

Поступление глюкозы из кишечника, ее образование из других моносахаридов, например, из галактозы или фруктозы, распад резервного гликогена в печени, синтез глюкозы из неуглеводных соединений,т.е. глюконеогенез-за счет этого идет пополнение пула глюкозы.

По градиенту концентрации с участием белка-переносчика происходит транспорт глюкозы из крови или межклеточной жидкости в клет-

ки . В большей степени от инсулина зависит действенность работы механизма этого транспорта в клетках большинства органов и тканей. Он повышает проницаемость внешних клеточных мембран для глюкозы, увеличивая количество белка-пере-

носчика за счет дополнительного его поступления из цитозоля в мем-

браны . Но по крайней мере в клетках трех типов результативность переноса глюкозы через их наружные мембраны не зависит от инсулина, это эритроциты, гепатоциты и

клетки нервной ткани. Эти ткани называются инсулиннезави-

симые , но речь идет лишь о независимости транспорта глюкозы в эти клетки от инсулина. Клетки мозга и гепатоциты имеют в составе своих внешних мембран рецепторы для инсулина.

Глюкоза фосфорилируется с участием АТФ,попадая в клетку:

Глюкоза + АТФ ---------------> Глюкозо-6-фосфат + АДФ

В большинстве органов и тканей ферментом, катализирующим эту ре-

акцию, является 1гексокиназа 0. Этот фермент обладает высоким сродс-

твом к глюкозе и способен ее фосфорилировать при низких концент-

рациях глюкозы.В гепатоцитах есть еще один фермент - 1глюкокиназа 0,

который также может катализировать эту реакцию, но обладая мень-

шим сродством к глюкозе, он работает лишь в условиях высоких кон-

центраций глюкозы в клетке и обычно принимает участие лишь в про-

цессе синтеза гликогена в печени. Реакция, катализируемая гексо-

киназой, сопровождается большой потерей свободной энергии [ 7D 0G =

- 5 ккал/моль ] и в условиях клетки является необратимой, а глю-

козо-6-фосфат представляет собой активированную форму глюкозы.

Существенным является то обстоятельство, что наружная клеточная

мембрана непроницаема для гл-6-ф и в результате фосфорилирования

глюкоза как бы "запирается" в клетке. С другой стороны, быстрое

превращение глюкозы в гл-6-ф позволяет поддерживать крайне низкую

концентрацию глюкозы в клетке, сохраняя тем самым градиент кон-

центрации глюкозы между внеклеточной жидкостью и внутриклеточной

средой.

Синтез и расщепление гликогена

При повышении концентрации глюкозы в крови, например, в ре-

зультате ее всасывания в кишечнике при пищеварении, увеличивается

поступление глюкозы 7 0в клетки и по крайней мере часть этой глюкозы

может быть использована для синтеза гликогена. Накопление резерва

углеводов в клетках в виде гликогена имеет определенные преиму-

щества перед накоплением глюкозы, так как не сопровождается повы-

шением внутриклеточного осмотического давления. Вместе с тем, при

недостатке глюкозы гликоген легко расщепляется до глюкозы или ее

фосфорных эфиров, а образовавшиеся мономерные единицы используют-

ся клетками с энергетическими или пластическими целями.

Синтез гликогена

Поступившая в клетки глюкоза подвергается фосфорилированию

при участии ферментов гексокиназы или глюкокиназы:

СН 42 0ОН СН 42 0ОРО 43 0Н 42

¦ АТФ АДФ ¦

С--- О ¦ 4^ 0 С--- О

НО /Н \ОН L------ НО /Н \ОН

С С --------------> С С

Н\ОН Н/Н Н\ОН Н/Н

С--- С С--- С

Н ОН Н ОН

Глюкоза Глюкозо-6-фосфат

Далее образовавшийся гл-6-ф изомеризуется в гл-1-ф при

участии фермента 1фосфоглюкомутазы 0 [ ФГМ ]:

СН 42 0ОРО 43 0Н 42 0 СН 42 0ОН

¦ ¦

С--- О С--- О

НО /Н \ОН НО /Н \О-РО 43 0Н 42

С С --------------> С С

Н\ОН Н/Н Н\ОН Н/Н

С--- С С--- С

Н ОН Н ОН

Глюкозо-6-фосфат Глюкозо-1-фосфат

Затем гл-1-ф взаимодействует с уридинтрифосфатам с образо-

ванием УДФ-глюкозы при участии фермента УДФ- 1глюкозопирофосфорила 0-

1зы 0 [ или глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазы ]:

СН 42 0ОН СН 42 0ОН

¦ УТФ Ф-Ф ¦

С--- О ¦ ^ С--- О

НО /Н \О-РО 43 0Н 42 0 L----- НО /Н \Н

С С -----------> С С

Н\ОН Н/Н Н\ОН Н/О - УДФ

С--- С 4 0 4 0 С--- С

Н ОН Н ОН

Глюкозо-1-фосфат УДФ - глюкоза

Пирофосфат сразу расщепляется на два остатка фосфорной кис-

лоты при участии фермента 1пирофосфатазы 0. Эта реакция сопровожда-

ется потерей энергии порядка 7 ккал/моль, в результате чего реак-

ция образования УДФ-глюкозы становится необратимой - термодинами-

ческий контроль направления процесса.

На следующем этапе остаток глюкозы из УДФ-глюкозы переносит-

ся на синтезирующуюся молекулу гликогена при участии фермента

1гликогенсинтетазы 0:

УДФ-глюкоза + ( С 46 0Н 410 0О 45 0 ) 4n 0 ------> ( С 46 0Н 410 0О 45 0) 4n+1 0 + УДФ

/гликоген/

и молекула гликогена удлинняется на один остаток глюкозы. Фермент

гликогенсинтетаза способна присоединить остаток глюкозы из УДФ-

глюкозы к строящейся молекуле гликогена только путем образования

7a 0 -1,4-гликозидной связи. Следовательно, при участии только одно-

го этого фермента может быть синтезирован лишь линейный полимер.

Гликоген же - полимер разветвленный и имеющиеся в молекуле раз-

ветвления формируются с участием другого фермента: 1амило 0- 1,4-->

1,6 - 1гликозилтрансферазы 0. Этот фермент, называемый иначе фермен-

том ветвления, переносит фрагмент из 5 - 7 мономерных звеньев с

конца линейного участка синтезируемого полисахарида ближе к его

средине, причем этот фрагмент присоединяется к полимерной цепи за

счет образования 7a 0 - 7 01,6-гликозидной связи:

|

-о-о-о-о-о-о-о+о-о-о-о-о-о ---------> -о-о-о-о-о-о-о

| 7a 0-1,4-связь ¦ 7a 0-1,6-связь

о-о-о-о-о-о

Следует заметить, что по другим данным отщепляемый фрагмент, сос-

тоящий минимум из 6 глюкозных остатков, переносится на соседнюю

цепочку строящегося разветвленного полисахарида. В любом случае в

дальнейшем обе цепи удлинняются за счет действия гликогенсинтета-

зы, а новые разветвления формируются с участием фермента ветвле-

ния.

Синтез гликогена идет во всех органах и тканях, однако наи-

большее содержание наблюдается в печени [ от 2 до 5-6% общей мас-

сы органа ] и в мышцах [ до 1 % от их массы ]. Включение 1 остат-

ка глюкозы в молекулу гликогена сопровождается использованием 2

макроэргических эквивалентов ( 1 АТФ и 1 УТФ ), так что синтез

гликогена в клетках может идти лишь при достаточной энергообеспе-

ченности клеток.

Мобилизация гликогена

Гликоген, как резерв глюкозы, накапливается в клетках во

время пищеварения и расходуется в постабсорбционном периоде. Рас-

щепление гликогена в печени или его мобилизация осуществляется при

участии фермента 1гликогенфосфоррилазы 0 часто называемой просто

фосфорилазой. Этот фермент катализирует фосфоролитическое расщеп-

ление 7a 0-1,4-гликозидных связей концевых остатков глюкозы полимера:

(С 46 0 Н 410 0О 45 0) 4n 0 + Н 43 0РО 44 0------> (C 46 0 Н 410 0О 45 0) 4n-1 0 + Гл-1-Ф

Для расщепления молекулы в районе разветвлений необходимы два до-

полнительных фермента: так называемый 1дебранчинг 0(деветвящий 1) -

1фермент 0 и 1амило 0-1,6- 1гликозидаза 0, причем в результате действия

последнего фермента в клетках образуется свободная глюкоза, кото-

рая может или покинуть клетку, или подвергнуться фосфорилированию.

Гл-1-ф в клетках изомеризуется с участием фосфоглюкомутазы

в гл-6-ф. Дальнейшая судьба гл-6-фосфата определяется наличием

или отсутствием в клетках фермента 1глюкозо 0-6- 1фосфатазы 0. Если фер-

мент присутствует в клетке, он катализирует гидролитическое от-

щепление от гл-6-фосфата остатка фосфорной кислоты с образованием

свободной глюкозы:

Гл-6-ф + Н 42 0О 4----- 0> Глюкоза + Н 43 0РО 44

которая может проникать через наружную клеточную мембрану и пос-

тупать в кровяное русло. Если же глюкозо-6-фосфатазы в клетках

нет, то дефосфорилирования глюкозы не происходит и глюкозный ос-

таток может быть утилизирован только данной конкретной клеткой.

Заметим, что расщепление гликогена до глюкозы не нуждается в до-

полнительном притоке энергии.

В большинстве органов и тканей человека глюкозо-6-фосфатаза

отсутствует, поэтому запасенный в них гликоген используется лишь

для собственных нужд. Типичным представителем таких тканей явля-

ется мышечная ткань. Глюкозо-6-фосфатаза имеется лишь в печени,

почках и кишечнике, но наиболее существенным является наличие

фермента в печени ( точнее, в гепатоцитах ), т.к. этот орган вы-

полняет роль своего рода буфера, поглощающего глюкозу при повыше-

нии ее содержания в крови и поставляющего глюкозу в кровь, когда

концентрация глюкозы в крови начинает падать.

Регуляция процессов синтеза и распада гликогена

Сопоставив метаболические пути синтеза и мобилизации глико-

гена, мы увидим, что они различны:

АТФ АДФ УТФ Ф-Ф УДФ

¦ 4^ 0 ¦ 4^ 0 4^

L------ L----- ¦

4-------- 0> Гл-6-ф 4----- 0> Гл-1-ф 4------- 0> УДФ-Гл 4--- 0

4¦ 0 ¦

2ГЛЮКОЗА 0 <- L-> 2ГЛИКОГЕН

¦ 4¦

Н 43 0РО 44 0 <-+------ Гл-6-ф <------- Гл-1-ф < 4------------

^ ^

¦ ¦

Н 42 0О Н 43 0РО 44

Это обстоятельство дает возможность раздельно регулировать

обсуждаемые процессы. Регуляция осуществляется на уровне двух

ферментов: гликогенсинтетазы, участвующей в синтезе гликогена, и

фосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена.

Основным механизмом регуляции активности этих ферментов яв-

ляется их ковалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфо-

рилирования. Фосорилированная фосфорилаза или фосфорилаза "a" вы-

сокоактивна, в то же время фосфорилированная гликогенсинтетаза

или синтетаза "b" неактивна. Таким образом, если оба фермента на-

ходятся в фосфорилированной форме, в клетке идет расщепление гли-

когена с образованием глюкозы. В дефосфорилированном состоянии,

наоборот, неактивна фосфорилаза ( в форме "b") и активна глико-

генсинтетаза ( в форме "a" ), в этой ситуации в клетке идет син-

тез гликогена из глюкозы.

Поскольку гликоген печени играет роль резерва глюкозы для

всего организма, его синтез или распад должен контролироваться

надклеточными регуляторными механизмами, работа которых должна

быть направлена на поддержание постоянной концентрации глюкозы в

крови. Эти механизмы должны обеспечивать включение синтеза глико-

гена в гепатоцитах при повышенных концентрациях глюкозы в крови и

усиливать расщепление гликогена при падении содержания глюкозы в

крови.

Итак, первичным сигналом, стимулирующим мобилизацию глико-

гена в печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В

ответ на него альфа-клетки поджелудочной железы выбрасывают в

кровь свой гормон - глюкагон. Глюкагон, циркулирующий в крови,

взаимодействует со своим белком-рецептором, находящемся на внеш-

ней стороне наружной клеточной мембраны гепатоцита. образуя гор -

мон-рецепторный комплекс. Образование гормон-рецепторного комплек-

са приводит с помощью специального механизма к активации фермен-

та 1аденилатциклазы 0, находящегося на внутренней поверхности наруж-

ной клеточной мембраны. Фермент катализирует образование в клетке

циклической 3,5-АМФ ( цАМФ ) из АТФ.

В свою очередь, цАМФ активирует в клетке фермент 1цАМФ 0- 1за 0-

1висимую протеинкиназу 0. Неактивная форма протеинкиназы представля-

ет собой олигомер, состоящий из четырех субъединиц: 2 регулятор-

ных и двух каталитических. При повышении концентрации цАМФ в кле-

тке к каждой из регуляторных субъединиц протеинкиназы присоеди-

няется по 2 молекулы цАМФ, конформация регуляторных субъединиц -

изменяется и олигомер распадается на регуляторные и каталитичес -

кие субъединицы. Свободные каталитические субъединицы катализиру-

ет фосфорилирование в клетке ряда ферментов, в том числе фосфори-

лирование гликогенсинтетазы с переводом ее в неактивное состояние,

выключая таким образом синтез гликогена . Одновременно идет фос -

форилирование 1киназы фосфорилазы 0, а этот фермент, активируясь при

его фосфорилировании, в свою очередь катализирует фосфорилирование

1фосфорилазы 0 с переводом его в активную форму, т.е. в форму "a". В

результате активации фосфорилазы включается расщепление гликогена

и гепатоциты начинают поставлять глюкозу в кровь.

Попутно отметим, что при стимуляции расщепления гликогена в

печени катехоламинами в качестве главных посредников выступают

7b 0 - 7 0рецепторы гепатоцитов, связывающие адреналин. При этом проис-

ходит повышение содержания ионов Са в клетках, где они стимулиру-

ют 7 0Са/кальмодулинчувствительную киназу фосфорилазы, которая в

свою очередь активирует фосфорилазу путем её фосфорилирования.

_Схема активации расщепления гликогена в гепатоцитах

Снижение содержания ---------> Активация цАМФ-зависимой

глюкозы в крови ¦ протеинкиназы

¦ ¦ ¦ ¦

Глюкагон Синтез Фосфорилирование Фосфорилирование

¦ цАМФ из АТФ киназы фосфорилазы гликогенсинте-

¦ ^ ¦ тазы

Образование ¦ Фосфорилирование ¦

гормон-реце- ¦ гликогенфосфори- Блокирование

пторного ¦ лазы синтеза

комплекса ¦ ¦ гликогена

¦ ¦ Активация расщеп-

Активация ¦ ления гликогена

аденилатцик- --------- ¦

лазы Поступление глюкозы

в кровь

Повышение концентрации глюкозы в крови является внешним сиг-

налом для гепатоцитов в отношении стимуляции синтеза гликогена и

связывания таким образом излишней глюкозы из русла крови.

_Схема активации синтеза гликогена в печени

Повышение Повышение Активация

содержания ------> содержания ----------> фосфопротеин-

глюкозы в глюкозы в фосфатазы

крови гепатоцитах ¦ ¦

Активация Инактива-

гликоген- ция фосфо-

синтетазы рилазы

¦

Активация

синтеза

гликогена

¦

Снижение содержания

глюкозы в крови

Срабатывает следующий механизм: при повышении концентрации

глюкозы в крови возрастает и ее содержание в гепатоцитах. Повыше-

ние концентрации глюкозы в гепатоцитах, в свою очередь, достаточ-

но сложным путем активирует в них фермент 1фосфопротеинфосфатазу 0,

которая ка - тализирует отщепление от фосфорилированных белков

остатков фосфорной кислоты. Дефосфорилирование активной фосфори-

лазы переводит ее в неактивную форму, а дефосфорилирование неак-

тивной гликогенсинтетазы активирует фермент. В результате система

переходит в состояние, обеспечивающие синтез гликогена из глюко-

зы.

В снижении фосфорилазной активности в гепатоцитах определен-

ную роль играет гормон 7b 0-клеток поджелудочной 7 0 железы 7 0инсулин.

Он выделяется 7b 0-клетками 7 0в 7 0ответ 7 0на повышение содержания глю-

козы в крови. Его связывание с инсулиновыми рецепторами на поверх-

ности гепатоцитов приводит к активации в клетках печени фермента

1фосфодиэстеразы 0, катализирующего превращение цАМФ в обычную АМФ,

не обладающую способность стимулировать образование активной про-

теинкиназы. Этим путем прекращается нарабатывание в гепатоцитах

активной фосфорилазы, что также имеет значение для ингибирования

расщепления гликогена.

Вполне естественно, что механизмы регуляции синтеза и распа-

да гликогена в клетках различных органов имеют свои особенности.

В качестве примера можно указать, что в миоцитах покоящихся мышц

или мышц, выполняющих небольшую по интенсивности работу, практи-

чески нет фосфорилазы "a", но расщепление 7 0 гликогена все же идет.

Дело в том, что мышечная фосфорилаза, находящаяся в дефосфорили-

рованном состоянии или в форме "b", является аллостерическим фер-

ментом и активируется имеющимися в миоцитах АМФ и неорганичес-

ким фосфатом. Активированная таким образом фосфорилаза "b" обес-

печивает скорость мобилизации гликогена, достаточную для выполне-

ния умеренной физической работы.

Однако при выполнении интенсивной работы, в особенности если

нагрузка резко возрастает, этого уровня мобилизации гликогена ста-

новится недостаточно. В таком случае срабатывают надклеточные ме-

ханизмы регуляции. В ответ на внезапно возникшую потребность в

интенсивной мышечной деятельности в кровь поступает гормон адре-

налин из мозгового вещества надпочечников. Адреналин, связываясь

с рецепторами на поверхности мышечных клеток, вызывает ответную

реакцию миоцитов, близкую по своему механизму к только что опи-

санной реакции гепатоцитов на глюкагон. В мышечных клетках появ-

ляется фосфорилаза "a" и инактивируется гликогенсинтетаза, а об-

разовавшийся гл-6-ф используется как энергетическое "топливо",

окислительный распад которого обеспечивает энергией мышечное сок-

ращение.

Следует заметить, что высокие концентрации адреналина, наб-

людающиеся в крови людей в условиях эмоционального стресса, уско-

ряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание

глюкозы в крови - защитная реакция, направленная на экстренную

мобилизация энергетических ресурсов.

О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В

Окислительные пути распада углеводов в тканях

Важнейшими функциями моносахаридов в организме являются энер-

гетическая и пластическая; обе эти функции реализуются в ходе

окислительного распада моносахаридов в клетках. При окислении уг-

леводов выделяется 4,1 ккал/г ( около 17 кДж/г ) свободной энер-

гии и за счет окисления углеводов человек покрывает 55-60% своих

общих энергозатрат. В ходе окисления углеводов образуется большое

количество промежуточных продуктов распада, которые используются

для синтеза различных липидов, заменимых аминокислот и др. необ-

ходимых клеткам соединений. Кроме того, при окислении углеводов в

клетках идет генерация восстановительных потенциалов, которые в

дальнейшем используются ими в восстановительных реакциях биосин-

тезов, в процессах детоксикации, для контроля уровня перекисного

окисления липидов и др.

Главным моносахаридом, подвергающимся окислительным превра-

щениям в клетках, является глюкоза, поскольку именно она в наи-

больших количествах поступает из кишечника во внутреннюю среду

организма, именно она синтезируется при глюконеогенезе или обра-

зуется в свободном виде или же в виде фосфорных эфиров при рас-

щеплении гликогена. Роль других моносахаридов менее значительна,

так как их количество, поступающее в клетки в количественном от-

ношении сильно варьирует в зависимости от состава пищи.

Известно несколько метаболических путей окисления глюкозы,

главными из которых являются:

а) аэробное расщепление до углекислого газа и воды;

б) анаэробное окисление до лактата;

в) пентозный путь окисления;

г) окисление с образованием глюкуроновой кислоты.

Глубина окислительного расщепления молекулы глюкозы может

быть различной: от окисления одной из концевых группировок молекул

до карбоксильной группы, что происходит при образовании глюкуро-

новой кислоты, до полной деградации молекулы глюкозы при ее аэро-

бном распаде.

Аэробное окисление глюкозы

В клетках аэробных организмов основным, по крайней мере в

отношении общего количества расщепляющейся глюкозы, является ее

аэробный распад до углекислого газа и воды. При расщеплении 1 М

глюкозы ( 180 г ) в аэробных условиях выделяется 686 ккал свобод-

ной энергии. Сам 2процесс аэробного окисления глюкозы 0 можно разде-

лить на 3 этапа:

1. Расщепление глюкозы до пирувата.

2. Окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетил-КоА.

3. Окисление ацетила в цикле Кребса ( ЦТК ), сопряженное с

работой цепи дыхательных ферментов.

Эти этапы можно представить также в виде общей схемы:

Глюкоза ----> 2 пируват ----->2 ацетил-КоА -----> 4СО 42 0+ 10 Н 42 0О

¦ ¦ + 2 СО ¦ ¦

¦ <--- 1 ---> ¦ <---- 2 ----> ¦ <---- 3 ----> ¦

Расщепление глюкозы до пирувата

По современным представлениям 2первый 0 2этап 0 окисления глюкозы

протекает в цитозоле и 2катализируется 0 надмолекулярным белковым

комплексом - 2гликолитическим метаболоном 0, включающим в себя до

десятка отдельных ферментов.

Первый этап окисления глюкозы может быть в свою очередь раз-

делен на 2 стадии. В реакциях первой стадии происходит фосфорили-

рование глюкозы, изомеризация остатка глюкозы в остаток фруктозы,

дополнительное фосфорилирование уже фруктозного остатка и, нако-

нец. расщепление гексозного остатка на два остатка фосфотриоз:

СН 42 0ОН СН 42 0ОРО 43 0Н 42

1. ¦ ¦

С--- О С--- О

Н /Н \ОН Н /Н \ОН

С С + АТФ ------> С С + АДФ

НО\ОН Н/Н НО\ОН Н/Н

С--- С С--- С

Н ОН Н ОН

Глюкоза Глюкозо-6-фосфат

Эта реакция катализируется ферментом 1гексокиназой 0. В качестве фо-

сорилирующего агента в клетке используется АТФ. Реакция сопровож-

дается потерей свободной энергии порядка 5,0 ккал/моль и в усло-

виях клетки является необратимой.

СН 42 0ОРО 43 0Н 42

2. ¦

С--- О РО 43 0Н 42 0-О 4- 0СН 42 0 О

Н /Н \ОН ¦ / \ Н

С С -----------> С С

НО\ОН Н/Н Н\Н НО/¦

С--- С С---С СН 42 0ОН

Н ОН ОН Н

Глюкозо-6-фосфат Фруктозо-6-фосфат

Вторая реакция, катализируемая 1фосфогексоизомеразой 0, легко обра-

тима.

РО 43 0Н 42 0-О 4- 0СН 42 0 О РО 43 0Н 42 0-О 4- 0СН 42 0 О

¦ / \ Н ¦ / \ Н

3. С С + АТФ ------> С С + АДФ

Н\Н НО/¦ Н\Н НО/¦

С---С СН 42 0ОН С---С СН 42 0О-РО 43 0Н 42

ОН Н ОН Н

Фруктозо-6-фосфат Фруктозо-1,6-бисфосфат

Третья реакция катазируется ферментов 1фосфофруктокиназой 0. В этой

реакции также теряется 3,4 ккал/моль энергии и она, как и гексо-

киназная реакция, в условиях клетки необратима.

РО 43 0Н 42 0-О 4- 0СН 42 0 О СН 42 0ОН НС=О

¦ / \ Н ¦ ¦

С С --------> С=О + НСОН

4 1. 0 Н\Н НО/¦ ¦ ¦

С---С СН 42 0О-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42

ОН Н Фосфодигидр- 3-Фосфогли-

Фруктозо-1,6-бисфосфат оксиацетон цериновый

альдегид

Эта реакция катализируется ферментом 1альдолазой 0, реакция обрати-

ма. В результате реакции фруктозо-1,6-бисфосфат расщепляется на

два триозофосфата 1.

СН 42 0ОН НС=О

¦ 1---------> 0 ¦

5 1. 0 С=О 1 0 1<--------- 0 НСОН

¦ ¦

Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42

Фосфодигидр- 3-Фосфогли-

оксиацетон цериновый

альдегид

Фосфодигидроксиацетон ( ФДА ) в условиях клетки легко изомери-

зуется в 3-фосфоглицериновый альдегид ( ФГА ) при участии фермен-

та 1триозофосфатизомеразы 0 в ходе пятой реакции. Поэтому мы можем

считать, что на первой стадии этого этапа затрачивается 2 АТФ, а

из молекулы глюкозы образуется две молекулы 3-фосфоглицеринового

альдегида.

На второй стадии первого этапа окисления глюкозы ФГА превраща-

ется в пируват. Поскольку при распаде молекулы глюкозы образуется

2 молекулы ФГА, при дальнейшем описании процесса мы дожны учесть

это обстоятельство.

Следующая реакция рассматриваемого процесса является окисли-

тельной реакцией:

НС=О О=С 4~ 0О-РО 43 0Н 42

6. ¦ 5 0 5¦

2 НСОН + 2НАД 5+ 0 + 2Н 43 0РО 44 0 5---- 0> 2 НСОН + 2НАДН+Н 5+

¦ 5¦

Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42

ФГА 1,3-дифосфоглице-

риновая кислота

В ходе этой реакции, катализируемой 1дегидрогеназой 3 0- 1фосфоглице 0 -

1ринового 0 1альдегида 0, происходит окисление ФГА в 1,3-дифосфоглице-

риновую кислоту. Окисление идет путем дегидрирования, а отщеплен-

ные от субстрата атомы водорода переносятся на НАД 5+ 0 с образова-

нием восстановленной формы кофермента. Энергия окисления накапли-

вается в клетке , во-первых, в виде энергии восстановленного

НАДН+Н 5+ 0,а, во-вторых, в виде макроэргической связи продукта окис-

ления с участвующей в реакции фосфорной кислотой, т.е. в макроэр-

гической связи 1,3-дифосфоглицериновой кислоты.

В седьмой реакции остаток фосфорной кислоты из 1,3-дифосфо-

глицерата вместе с запасом энергии, накопленной в макроэргической

связи, переносится на АДФ с образованием АТФ:

О=С 4~ 0О-РО 43 0Н 42 0 1 0 СООН

5¦ 0 5¦

7. 2 4 0НСОН + 2 АДФ 5------ 0> 2 НСОН + 2 АТФ

5¦ 0 5¦

Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СО-РО 43 0Н 42

1,3-дифосфоглицериновая 3-фосфоглицериновая

кислота кислота

Эта обратимая реакция катализируется ферментом 1фосфоглицераткина 0-

1зой 0.

Далее идет обратимая изомеризация 3-фосфоглицериновой кисло-

ты в 2-фосфоглицериновую кислоту при участии фермента 1фосфоглице-

1ратмутазы 0:

СООН СООН

5¦ 0 5¦

8. 2 НСОН 5------ 0> 2 НСО-РО 43 0Н 42

5¦ 0 5¦

Н 42 0СО-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0СОН

В следующей , девятой по счету 1, 0 реакции идет отщепление воды

от 2-фосфоглицериновой кислоты:

СООН СООН

5¦ 0 5¦

9. 2 НСО-РО 43 0Н 42 0 5------ 0> 2 С 4~ 0О-РО 43 0Н 42 0 + 2 Н 42 0О

5¦ ¦

Н 42 0СОН СН 42

3-фосфоглицериновая Фосфоенолпировино-

кислота градная кислота ( ФЭП )

В ходе отщепления воды идет перераспределение электронной плотно-

сти в молекуле с образованием макроэргической связи между вторым

атомом углерода енольной формы пировиноградной кислоты и остатком

фосфорной кислоты. Реакция обратима, она катализируется ферментом

1енолазой 0.

Накопленная в макроэргической связи ФЭП энергия вместе с

остатком фосфорной кислоты в ходе следующей реакции переносится

на АДФ с образованием АТФ. Реакция катализируется 1пируваткиназой 0.

СООН СООН

!О. 5¦ 0 5¦

2 С 4~ 0 О-РО 43 0Н 42 0+ 2 АДФ 5------ 0> 2 С=О + 2 АТФ

5¦ 0 5¦

CH 42 0 СН 43

Реакция сопровождается потерей 7,5 ккал/моль энергии и в условиях

клетки практически необратима.

Суммарное уравнение первого этапа аэробного окисления глюкозы:

1----------------------------------------------------------------

1¦ 0 Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н 43 0РО 44 0 + 2 НАД 5+ 0----> 1¦

1¦ 0 -----> 2 пируват + 2 АТФ + 2 НАДН+Н 5+ 0 + 2 Н 42 0О 1¦

1+ 0--------------------------------------------------------------- 1+

1¦ 0 В ходе этого этапа высвобождается 140 ккал/моль энергии, ос- 1¦

1¦ 0 новная ее часть ( около 120 ккал/моль ) накапливается в клетке 1¦

1¦ 0 в виде энергии 2 АТФ и энергии 2 восстановленных НАД 5+ 0 1¦

1L----------------------------------------------------------------

из которого следует, что на первом этапе молекула глюкозы расщеп-

ляется до двух молекул пировиноградной кислоты, при этом клетка на

каждую молекулу расщепленной глюкозы получает 2 молекулы АТФ и

две молекулы восстановленного НАДH+H 5+ 0.

Регуляция работы первого этапа аэробного расщепления глюкозы

осуществляется с помощью термодинамических механизмов и с помощью

механизмов аллостерической модуляции регуляторных ферментов, при-

нимающих участие в работе этого метаболического пути.

С помощью термодинамических механизмов осуществляется конт-

роль направления потока метаболитов по данному метаболическому

пути. В описанную систему реакций включены три реакции, в ходе

которых теряется большое количество энергии: гексокиназная ( G 50 0=

- 5,0 ккал/моль ), фосфофруктокиназная ( G 50 0= -3,4 ккал/моль ) и

пируваткиназная ( G 50 0= - 7,5 ккал/моль ). Эти реакции в клетке

практически не обратимы, в особенности пируваткиназная реакция, и

за счет их необратимости процесс становится необратимым в целом.

Интенсивность потока метаболитов по рассматриваемому метабо-

лическому пути контролируется в клетке за счет изменения актив-

ности включенных в систему аллостерических ферментов: гексокина-

зы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Таким образом, пункты тер-

модинамического контроля метаболического пути одновременно явля-

ются и участками, на которых осуществляется регуляция интенсив-

ности потока метаболитов.

Главным регуляторным звеном системы является фосфофруктоки-

наза. Активность этого фермента подавляется высокими концентраци-

ями АТФ в клетке, степень аллостерического ингибирования фермента

АТФ усиливается при высоких концентрациях цитрата в клетке. АМФ

является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы.

Гексокиназа ингибируется по аллостерическому механизму высо-

кими концентрациями Гл-6-ф. В этом случае мы имеем делом с рабо-

той сопряженного регуляторного механизма. В клетке после угнете-

ния активности фосфофруктокиназы высокими концентрациями АТФ на-

капливается Фр-6-ф, а значит накапливается и Гл-6-ф, поскольку

реакция, катализируемая фосфогексоизомеразой, легко обратима. В

таком случае повышение концентрации АТФ в клетке ингибирует акти-

вность не только фосфофруктокиназы, но и гексокиназы.

Очень сложно выглядит регуляция активности третьей киназы -

пируваткиназы. Активность фермента стимулируется Гл-6-ф, Фр-1,6-бф

и ФГА по аллостерическому механизму - так называя активация предш-

ественником. В свою очередь, высокие внутриклеточные концентрации

АТФ,НАДН,цитрата, сукцинил-КоА и жирных кислот угнетают активность

фермента по аллостерическому механизму.

В целом, расщепление глюкозы до пирувата тормозится на уровне

3 указанных киназ при высокой концентрации АТФ в клетке,т.е. в ус-

ловиях хорошей обеспеченности клетки энергией. При недостатке

энергии в клетке активация расщепления глюкозы достигается,во пер-

вых, за счет снятия аллостерического ингибирования киназ высокими

концентрациями АТФ и аллостерической активации фосфофруктокиназы

АМФ и, во-вторых, за счет аллостерической активации пируваткиназы

предшественниками: Гл-6-Ф, Фр-1,6-бф и ФГА.

Каков смысл ингибирования цитратом фосфофруктокиназы и цит-

ратом и сукцинил-КоА - пируваткиназы? Дело в том, что из одной

молекулы глюкозы образуется две молекулы ацетил-КоА, который за-

тем окисляется в цикле Кребса. Если в клетке накапливаются цитрат

и сукцинил-КоА, значит цикл Кребса не справляется с окислением

уже наработанного ацетил-КоА и есть смысл притормозить его допол-

нительное образование, что и достигается ингибированием фосфоф-

руктокиназы и пируваткиназы.

Наконец, угнетение окисления глюкозы на уровне пируваткиназы

при повышении концентрации жирных кислот направлено на сбережение

глюкозы в клетке в условиях, когда клетка обеспечена другим, бо-

лее эффективным видом энергетического топлива.

Окислительное декарбоксилирование пирувата

В аэробных условиях пировиноградная кислота подвергается

окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. Это

превращение 2катализируется 0 надмолекулярным 2пируватдегидрогеназным

2комплексом 0, локализованным в матриксе митохондрий. В состав пиру-

ватдегидрогеназного комплекса входят три различных фермента: пи-

руватдекарбоксилаза, дигидролипоатацетилтрансфераза и дегидроге-

наза дигидролипоевой кислоты, их количественные соотношения в

составе комплекса зависят от источника выделения, как правило это

соотношение приближается к 30:1:10.

Первый фермент этого комплекса - 1пируватдекарбоксилаза 0 ( Е1)

катализирует реакцию: Н

СН 43 0-СО-СООН + ТДФ-Е1 1---- 0> СО 42 0 + СН 43 0- С-ТДФ-Е1

ОН

с образованием углекислого газа и активированного ацетальдегида,

связанного с тиаминдифосфатом - простетической группой фермента.

Второй фермент - 1дигидролипоатацетильрансфераза 0 ( Е2 ) ка-

тализирует два последовательных превращения:

а) на первом этапе идет перенос активированного остатка аце-

тальдегида на простетическую группу фермента - липоевую кислоту,

причем этот перенос сопровождается одновременным окислением аль-

дегидной группы до карбоксильной группы:

Н S\ HS\

СН 43 0-С -ТДФ-Е1 + 1¦ 0 ЛК-Е2 1---- 0> ЛK-Е2 + ТДФ-Е1

ОН S/ CH 43 0- C- S/

O

б) на втором этапе остаток ацетила переносится с липоевой

кислоты, жестко связанной с ферментом, на свободный HS-КоА:

HS\ HS\

ЛК-Е2 + HS-KoA 1---- 0> ЛК-Е2 + СН 43 0- С-S-КоА

СН 43 0-C- S/ HS/ О

О

Образуются ацетил-КоА и фермент Е2 с восстановленной формой ко-

фермента.

Третий фермент - 1дегидрогеназа 0 1дигидролипоевой 0 1кислоты 0 ка-

тализирует превращение восстановленной формы липоевой кислоты

предыдущего фермента в окисленную форму:

HS\ S\

ЛК-Е 42 0 + НАД 5+ 0 4------- 0> 4¦ 0 ЛК-Е 42 0 + НАДН+Н 5+

HS/ Е 43 0 S/

В состав фермента входит в качестве простетической группы ФАД и

фактически атомы водорода с восстановленной формы липоевой кисло-

ты вначале переносятся на ФАД, а затем уже переносятся на НАД 5+ 0с

образованием его восстановленной формы.

Следует напомнить, что при окислении глюкозы образуется 2

молекулы пирувата, что следует учесть при написании суммарного

уравнения окислительного декарбоксилирования пирувата:

4---------------------------------------------------------------

4¦ 0 2Пируват +2НАД 5+ 0 +2HS-КоА --->2Ацетил-КоА +2НАДН+Н 5+ 0 +2СО 42 0 4¦

4¦ 0______________________________________________________________ 4¦

4¦ 0 В ходе окисления 2 моль пирувата высвобождается около 120 4¦

4¦ 0 ккал энергии, из них около 100 ккал накапливается ввиде энер- 4¦

4¦ 0 гии восстановленного НАД. Остальная энергия рассеивается в 4¦

4¦ 0 виде теплоты. 4¦

4L---------------------------------------------------------------

Превращение пирувата в ацетил-КоА в ходе функционирования

пируватдегидрогеназного комплекса необратимо, посколько сопровож-

дается потерей 11,5 ккал/моль энергии в расчете на 1 моль окис-

ленного пирувата. Таким образом, мы имеем дело еще с одним пунк-

том термодинамического контроля в общей метаболической системе

аэробного окисления глюкозы.

Контроль интенсивности потока метаболитов по пируватдегид-

рогеназному комплексу осуществляется за счет работы двух механиз-

мов: ковалентной модификации и аллостерической модуляции. Ковале-

нтная модификация реализуется в виде фосфорилирования и дефосфо-

рилирования комплекса:

Н 43 0РО ¦<- 0 Н 42 0О

L------------------

- 4------ ¦- 4------------------------------

¦ 1Фосфатаза 4 ¦

Активный <-- Неактивный

комплекс 1 0 --> комплекс

4¦ 0 1 0 1Киназа 0 ¦

4L---------------------------------------

¦---------------

4¦ 0 ¦¦

АТФ L-> АДФ

Фосфорилирование усиливается при высоких соотношениях

АТФ/АДФ, НАДН/НАД 5+ 0 и ацетил-КоА/КоА. Иначе говоря, активность

комплекса снижается, если клетка хорошо обеспечена энергией ( мно-

го АТФ и НАДН 5 0 ) или же цикл Кребса не справляется с окислением

имеющегося ацетил-КоА. А дефосфорилирование стимулируется по ал-

лостерическому механизму пируватом, т .е. накопление пирувата в

клетке ускоряет его утилизацию - уже известный нам механизм сти-

муляции предшественником.

Образовавшийся ацетил-КоА, как уже неоднократно упоминалось.

поступает в цикл трикарбоных кислот, работа которого сопряжена с

функционированием цепи дыхательных ферментов. При функционирова-

нии этих двух метаболических путей остаток ацетила окисляется до

углекислого газа и воды.

В качестве напоминания можно привести суммарную реакцию окис-

ления ацетила ( из ацетил-КоА ) в цикле Кребса:

Ацетил-КоА + НАД 5+ 0 + ФАД + ГДФ + Ф + 2Н 42 0О 4----- 0>

4------ 0> 2 СО 42 0 + КоА + ГТФ + 3 НАДН+Н 5+ 0 + ФАДН 42

Далее уже можно написать суммарное уравнение для всех трех

этапов окисления молекулы глюкозы:

4---------------------------------------------------------------

4¦ 0 Глюкоза + 2 АДФ + 2 ГДФ + 4Ф + 10 НАД 5+ 0 + 2 ФАД + 2 Н 42 0О 4--- 0> 4¦

4¦ 0 5 0 4---- 0> 6 СО 42 0 + 2 АТФ + 2 ГТФ + 10 НАДН+Н 5+ 0 + 2 ФАДН 42 0 4¦

4L---------------------------------------------------------------

Из уравнения следует, что аэробное окисление одной молекулы

глюкозы сопровождается образованием 6 молекул углекислого газа, 4

макроэргов ( 2АТФ и 2 ГТФ ), а также 12 восстановленных кофермен-

тов ( 10 НАДН и 2 ФАДН 42 0)

Полный расчет энергетической эффективности аэробного окисле-

ния глюкозы можно произвести, руководствуясь следующей далее схе-

мой:

42АДФ 0 4 1АТФ 0 2НАДН+Н 5+ 0 2НАДН+Н 5+

42АТФ 0 ^ 4 1АДФ 0+2 1Ф 0 ^ 2НАД 5+ 0 4^ 0 2НАД 5+ 0 4^

L--- L------ 4 0L------ 4 0L------

2Глюкоза 0 ------> 22 0 2ФГА 0 --------------------> 22 0 2Пируват 0 --T------->

¦

L-> 22 0 2СО 42

2 1ГТФ 0 6НАДН+Н 5+ 0 2ФАДН 42

2 1ГТФ 0+2 1Ф 0 ^ 6НАД 5+ 0 4^ 0 2ФАД ^

L------ 4 0 L------ L-----

---> 22 0 2Ацетил 0- 2КоА 0 ----------------------------------------> 24 0 2СО 42

На схеме видно следующее:

а) на первом этапе при фосфорилировании гексоз рас-

ходуется 2 АТФ ;

б) за счет субстратного окислительного фосфорилирова-

ния клетка получает 6 макроэргических эквивалентов ( 4АТФ + 2ГТФ)

в) за счет окислительного фосфорилирования в цепи ды-

хательных ферментов, куда будут поступать атомы водорода с восс-

тановленных коферментов, клетка получит 34 молекулы АТФ ( З0 мо-

лекул АТФ за счет окисления 10 НАДН и еще 4 молекулы АТФ за счет

окисления 2 молекул ФАДН 42 0 ).

Таким образом, при окислении 1 молекулы глюкозы до углекислого газа и воды клетка получит 38 молекул АТФ ( 40 синтезируется и 2 расходуется ).

Оценка энергетической эффективности процесса в плане акку-

муляции энергии окисления может быть проведена исходя из того,

что свободная энергии гидролиза моля макроэргических связей АТФ в

стандартных условиях составляет -7,3 ккал. В таком случае окисле-

ние 1 моля глюкозы сопровождается аккумуляцией в АТФ и ГТФ

278 ккал энергии, что составляет около 40% от общего количества

энергии, высвобождающейся при окислении 1 моля глюкозы (686 ккал).

Второй важной функцией аэробного окисления глюкозы является

пластическая функция. Из промежуточных продуктов ее окисления

синтезируется много различных соединений, необходимых клетке:

а) Гл-6-ф используется в клетке для синтеза пентоз и глю-

куроновой кислоты,

б) Фр-6-ф - для синтеза аминосахаров,

в) ФГА и ФДА - для образования 3-фосфоглицерола, необходи-

мого для синтеза глицеролсодержащих липидов,

г) 3-фосфоглицериновая кислота - для синтеза заменимых

аминокислот: серина, глицина и цистеина,

д) ФЭП - для синтеза сиаловых кислот, используемых при

синтезе гетероолигосахаридов,

е) пируват - для синтеза аланина

ж) ацетил-КоА - для синтеза жирных кислот и стероидов.

Безусловно, этот перечень может быть продолжен. Важно отметить,

что атомы углерода из молекулы глюкозы могут оказаться в составе

соединений различных классов, что было однозначно доказано с по-

мощью метода меченых атомов.

Аэробное окисление других углеводов

В процессе пищеварения из кишечника в кровь в ощутимых коли-

чествах могут поступать галактоза или фруктоза. При расщеплении

этих соединений в клетках уже на начальных этапах происходит об-

разование метаболитов, общих с рассмотренным нами путем распада

глюкозы.

Начальный этап метаболизма галактозы

Галактоза, поступающая в клетки, подвергается фосфорилирова-

нию при участии фермента 1галактокиназы 0:

СН 42 0ОН СН 42 0ОН

¦ ¦

С--- О С--- О

НО /Н \ОН НО /Н \О - РО 43 0Н 42

С С 1 + 0 АТФ --------> С С

Н\ОН Н/Н Н\ОН Н/Н + АДФ

С--- С С--- С

Н ОН Н ОН

Галактоза Галактозо-1-фосфат

В следующей реакции образовавшийся Гал-1-ф взаимодействует

с УДФ-глюкозой с образованием УДФ-галактозы:

СН 42 0ОН СН 42 0ОН

¦ ¦

С--- О С--- О

НО /Н \О - РО 43 0Н 42 0 НО /Н \О - УДФ

С С С С

Н\ОН Н/Н + УДФ-глюкоза ---> Н\ОН Н/Н + Глюкозо-1-

С--- С С--- С фосфат

Н ОН Н ОН

Галактозо-1-фосфат УДФ-галактоза

Реакция катализируется ферментом 1гексозо 1 фосфатуридилтрансфе-

1разой 0.

Далее УДФ-галактоза изомеризуется в УДФ-глюкозу при участии

фермента 1эпимеразы 0:

УДФ-галактоза 1------ 0> УДФ-глюкоза

Затем при взаимодействии с следующей молекулой Гал-1-ф обра-

зовавшийся в составе УДФ-глюкозы глюкозный остаток выделяется в

виде глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф изомеризуется при участии фосфо-

глюкомутазы в гл-6-фосфат и включается в общий путь окисления

глюкозы.

Начальный этап метаболизма фруктозы

Фруктоза также после поступления в клетки подвергается фос-

форилированию с использованием в качестве фосфорилирующего агента

АТФ. Реакция катализируется ферментом 1фруктокиназай 0. Образовавший-

ся Фр-1-ф расщепляется на глицериновый альдегид и фосфогидрокси-

ацетон ( ФГА ) при участии фермента 1фруктозо 0- 11 0- 1фосфатальдо 0-

1лазы 0 . Глицериновый альдегид при участии фермента 1триозокиназы

превращается в 3-фосфоглицериновый альдегид, в ходе фосфорилиро-

вания используется молекула АТФ, переходящая в АДФ. Фосфогидр-

оксиацетон при участии 1триозофосфатизомеразы 0 также превращается

в 3-фосфоглицериновый альдегид. Таким образом, из молекулы фрук-

тозы получается 2 молекулы 3-фосфоглицеринового альдегида, а 3-ФГА

является промежуточным метаболитом окислительного расщепления глю-

козы.

_Схема превращения фруктозы в 2 молекулы 3 ФГА

АТФ АДФ

¦ 4^

АТФ АДФ Глицериновый L----

¦ 4^ 0 --> альдегид -----------

L---- ¦ ¦

Фруктоза -------> Фр-1-ф --+ 3-фосфо-

¦ 2 глицери-

¦ новый

L-----> ФДА --------> альдегид

Возможен другой вариант начального этапа метаболизма фрукто-

зы. В этом случае фруктоза подвергается фосфорилированию при

участии фермента гексокиназы с образованием фруктозо-6-фосфата с

использованием в качестве фосфорилирующего агента АТФ. Однако

способность гексокиназы фосфорилировать фруктозу сильно ингибиру-

ется в присутствии глюкозы, поэтому считается маловероятным, что-

бы этот вариант использования фруктозы играл сколь-либо сущест-

венную роль в ее метаболизме.

Начальный этап метаболизма гликогена

Окислительное расщепление остатков глюкозы из молекулы гли-

когена чаще всего начинается с его фосфоролитического расщепле-

ния: при участии фермента фосфорилазы с использованием неоргани-

ческого фосфата от молекулы гликогена последовательно отщепляются

моносахаридные блоки с образованием глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф при

участии фосфоглюкомутазы превращается в гл-6-Ф - метаболит окис-

лительного пути расщепления глюкозы. Такой путь использования

гликогена характерен для клеток мышц или печени.

Для клеток мозга или кожи преобладающим является амилолити-

ческий путь расщепления гликогена: вначале под действием фермен-

тов амилазы и мальтазы гликоген расщепляется до свободной глюко-

зы, а затем глюкоза фосфорилируется и подвергается дальнейшему

окислению уже известным нам путем.

Анаэробный метаболизм углеводов

Человек является аэробным организмом, так как основным ко-

нечным акцептором отщепляемых от окисляемых субстратов атомов во-

дорода является кислород. Парциальное давления кислорода в тканях

составляет в среднем 35-40 мм рт. ст. Но это вовсе не значит, что

при определенных условиях в тканях не возникает дефицит кислорода,

делающий невозможным протекание аэробных окислительных процессов.

Торможение окислительных процессов при дефиците кислорода связано

с тем, что клеточный пул НАД 5+ 0 и других коферментов. способных ак-

цептировать атомы водорода от окисляемых субстратов, весьма ограни-

чен. Как только основная их масса переходит в восстановленное

состояние из-за дефицита кислорода, дегидрирование субстратов

прекращается. Развивается гипоэнергетическое состояние, которое

может стать причиной гибели клеток.

В подобного рода условиях в клетках различных органов и тка-

ней включаются механизмы, обеспечивающие клетки энергией, не за-

висящие от наличия кислорода. Основными из них являются 2анаэроб 0-

2ное окисление 0 глюкозы - анаэробный 2гликолиз 0, и анаэробное расщеп-

ление гликогена - 2гликогенолиз 0. В анаэробных условиях расщепление

глюкозы и гликогена идет абсолютно идентичными по сравнению с ра-

нее рассмотренными нами метаболическими путями вплоть до образо-

вания пирувата. Однако далее эти пути расходятся: если в аэробных

условиях пируват подвергается окислительному декарбоксилированию,

то в анаэробных условиях пировиноградная кислота восстанавливает-

ся в молочную кислоту. Реакция катализируется ферментом 1лактатде 0-

1гидрогеназой 0:

СООН СООН

5¦ 0 ¦

С=О + НАДН+Н 5+ 0 ------> НСОН + НАД 5+

5¦ 0 ¦

СН 43 0 СН 43

Поскольку в ходе лактатдегидрогеназной реакции используются

молекулы НАДН+Н 5+ 0, ранее образовавшиеся при окислении 3-фосфогли-

цериноваго альдегида в 1,3-дифосфоглицериновую кислоту:

Глюкоза(гликоген) --> Гл-6-ф --> Фр-6-ф --> Фр-1,6-бисфосфат -->

3-фосфогли- 1,3-дифосфо-

----> 2 цериновый ---------------> 2 глицериновая --

альдегид -------->- кислота ¦

¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦

2 НАД 5+ 0 2 НАДН+Н 5+ 0 ¦

^ ¦ ¦

L---------- ¦

2 Молочная <-------------------- 2 Пировиног- <--

кислота радная кислота

система становится независимой от кислорода, т.е. может работать в

анаэробных условиях. Комбинация реакций, в ходе которых окисление

3-ФГА в 1,3-ДФГК генерирует НАДН+Н 5+ 0, используемый в дальнейшем

для восстановления пирувата в лактат, получила название 2гликоли 0-

2тической оксидоредукции 0.

Разумеется, расщепление глюкозы до лактата сопровождается

высвобождением лишь 1/12 - 1/13 всей заключенной в химических

связях глюкозы энергии ( ~ 50 ккал/моль ), тем не менее на каждую

распавшуюся в ходе анаэробного гликолиза молекулу глюкозы клетка

получает 2 молекулы АТФ (2 АТФ расходуется и 4 АТФ синтезируется).

При гликогенолизе клетка получит 3 молекулы АТФ на каждый остаток

глюкозы из молекулы гликогена ( 1 АТФ расходуется и 4 АТФ синте-

зируется ). Несмотря на очевидную невыгодность в отношении коли-

чества высвобождаемой энергии анаэробные гликолиз и гликогенолиз

позволяют клеткам существовать в условиях отсутствия кислорода.

Суммарное уравнение гликолиза:

Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н 43 0РО 44------- 0> 2 Лактат + 2 АТФ + 2 Н 42 0О

Анаэробный путь окисления глюкозы и анаэробное расщепление

гликогена играют важную роль в обеспечении клеток энергией, во-

первых, в условиях высокой экстренно возникающей функциональной

нагрузки на тот или иной орган или организм в целом, примером че-

го может служить бег спортсмена на короткую дистанцию. Во-вторых,

эти процессы играют большую роль в обеспечении клеток энергией

при гипоксичеких состояниях, например, при тромбозах артерий в

период до развития коллатерального кровообращения или при тяжелых

шоковых состояниях с выраженными расстройствами гемодинамики.

Активация анаэробного окисления углеводов приводит к увели-

чению продукции лактата в клетках и тканях. При сохранении крово-

обращения этот наработанный в клетках лактат выносится кровью и

основная его часть метаболизируется в печени или в сердечной мыш-

це. В миокарде лактат окисляется до углекислого газа и воды; в

печени же лишь примерно 1/5 поступающего лактата подвергается

окислению до конечных продуктов, а 4/5 - ресинтезируются в глюкозу

в ходе интенсивно идущего в печени процесса глюконеогенеза.

Если же вынос лактата из гипоксической ткани невозможен, то

при его накоплении в клетках за счет повышения концентрации про-

тонов ингибируется фосфофруктокиназа, в результате чего ингибиру-

ются и гликолиз, и гликогенолиз. Клетки, лишенные последних ис-

точников энергии, обычно погибают, что наблюдается при инфарктах

различных органов, в особенности при инфаркте миокарда.

Следует заметить, что в клетках некоторых органов и тканей

человека образование молочной кислоты происходит и в обычных,

т.е. в аэробных условиях. Так. в эритроцитах, не имеющих мито-

хондрий. все необходимое для них количество энергии вырабатывает-

ся в ходе гликолиза. К тканям с относительно высоким уровнем аэ-

робного гликолиза относятся также сетчатка глаза и кожа. Высокий

уровень аэробного гликолиза присущ также многим опухолям.

О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В

Биосинтетические процессы, протекающие в клетках, нуждаются

не только в энергии, им необходимы также восстановительные экви-

валенты в виде НАДФН+Н 5+ 0и целый ряд моносахаридов, имеющих в своем

составе пять атомов углерода,такие как рибоза,ксилоза и др.Образо-

вание восстановленного НАДФ идет в пентозном цикле окисления уг-

леводов, а образование пентоз может происходить как в пентозном

цикле окисления, так и в других метаболических путях.

Пентозный путь окисления углеводов

Этот метаболический путь известен также как 2пентозофосфатный

2цикл окисления глюкозы 0 или апотомический путь окисления. Пентоз-

ный путь окисления углеводов включает в себя достаточно много от-

дельных парциальных реакций. Он может быть разделен на две части:

окислительный его этап и неокислительный этап. Мы с вами остано-

вимся преимущественно на его окислительном этапе, поскольку этого

вполне достаточно, чтобы понять биологическую роль рассматривае-

мого метаболического процесса.

Итак, как обычно, первой реакцией является реакция фосфорили-

рования глюкозы:

Глюкоза + АТФ ------> Гл-6-ф + АДФ

катализируемая гексокиназной.

На следующей стадии происходит окисление Гл-6-ф путем его

дегидрирования:

СН 42 0ОРО 43 0Н 42 0 СН 42 0ОРО 43 0Н 42

¦ НАДФН+Н 5+ 0 ¦

С--- О НАДФ 5+ 0 4^ 0 С--- О

Н/Н \ОН L------- Н/Н \

С С -------------> С С=О

НО\ОН Н/Н 4 0 4 0 НО\ОН Н/

С--- С 4 0 4 0 С--- С

Н ОН 4 0 4 0 Н ОН

Гл-6-ф 6-фосфоглюконо-

лактон

Реакция катализируется 1глюкозо-6-фосфатдегидрогеназай.

Далее идет взаимодействие 6-фосфоглюконолактона с молекулой

воды, что сопровождается разрывом цикла с образование 6-фосфоглю-

коновой кислоты. Реакция катализируется ферментом 1лактоназой 0. А

затем 6-фосфоглюконат подвергается окислительному декарбоксилиро-

ванию с образованием рибулозо-5-фосфата, углекислого газа и вос-

становленного Н